中出辣妹人妻 为何诺贝尔化学奖又颁给AI？万字详解：AI重塑结构生物学
中出辣妹人妻
戴维·贝克（David Baker）是好意思国化学家、筹办生物学家，华盛顿大学教会、卵白质设计研究所主任，筹办卵白质设计和预测领域前驱。贝克1962年出身于好意思国华盛顿州，1984年在哈佛大学取得生物学学士学位，1989年取得加利佛尼亚大学伯克利分校生物化学博士学位， 并在加利福尼亚大学旧金山分校完成生物物理标的的博士后西宾。贝克是被等闲使用的卵白质结构从新设计和预测软件“罗赛塔”的发明东说念主，他的团队还设计出了首个具有全新折叠结构的东说念主工卵白质Top7。
戴米斯·哈萨比斯（Demis Hassabis）是英国筹办机科学家，东说念主工智能研究者、前游戏设计师，DeepMind（现Google DeepMind）团结首创东说念主及首席实行官。哈萨比斯1976年出身于英国伦敦，少小便展现出惊东说念主的才略禀赋，13岁达 到国外象棋巨匠水平。青少年时期的哈萨比斯大部分时刻在家由父母指引自学，15岁时启航点游戏设计师生涯，并在21岁取得剑桥大学筹办机科学学位。毕业后，他络续游戏设计师责任，期骗AI算法参与开发了驰名游戏《黑与白》、《共和国：翻新》和《淡漠天才》；在此经由中，他对神经科学产生浓厚酷爱并重返校园，2009年取得伦敦大学学院默契神经科学博士学位，其后在麻省理工学院-哈佛大学进行神经科学和东说念主工智能研究。2010年，哈萨比斯在英国伦敦团结创立机器学习公司DeepMind，并带领团队先后发布颠簸天下的AlphaGo、AlphaFold系列模子。在Google收购 DeepMind 后，哈萨比斯带领团队主导了Google最先进的东说念主工智能模子Gemini的开发。
约翰·江珀（John Jumper）是 Google DeepMind 高档研究员。江珀 1985 年出身于好意思国阿肯色州，2007 年在好意思国范德比尔特大学取得物理学和数学学士学位， 2008 年在英国剑桥大学取得表面凝华态物理学硕士学位。之后，江珀在好意思国生物化学研究公司 D. E. Shaw Research 担任了 3 年科学助理，利用筹办机模拟进行分子能源学研究，并开发了一种从这些模拟中索要要津数据的算法。2017 年，江珀在好意思国芝加哥大学取得表面化学博士学位，利用机器学习模拟卵白质折叠和能源学研究。之后，他又在芝加哥大学完成了博士后研究，络续从事卵白质预测深度学习模子的研究责任。2018 年起，江珀进入英国 DeepMind 公司担任高档研究员。在 DeepMind 公司，江珀和 共事开发了AlphaFold 系列模子，他亦然 AlphaFold2 开发团队的指导者。
《环球科学》杂志2024年10月新刊推出“ AI重塑结构生物学” 系列专题著述， 恰逢其时地对本年诺贝尔化学奖的着力及三位获奖者的研究进行了深入解读 。著述系统梳理了筹办卵白质设计与结构领域的发展历程，并空洞解析了其中的紧要突破与前沿进展。为肤浅读者系统完整地了解本年的获奖着力， 咱们特将两万余字的专题内容全文注销 。
撰文 | 亚塞明·萨普拉科格卢（Yasemin Saplakoglu）
翻译 | 金烨 钟博子韬
审校 | 张阳
冲破僵局的“罗塞塔”
2020年12月，上百位筹办科学家危坐在各自的电脑屏幕前，见证了科学新纪元的伸开。他们因为一场会议集聚一堂。在这场友好的竞争中，一些东说念主已经参与了近三十年，千里迷于探讨一个不变的问题——驰名的“卵白质结构预测问题”。它解释起来很随意：东说念主们能否凭借最为随意的信息——一段卵白质分子的一维序列，精确预测出它的三维结构？卵白质保管着咱们细胞与体魄的活力和运转，由于它的行径取决于其形式与结构，因此得胜解答这一问题将深刻影响咱们对疾病、新药研发以及生命机制的领悟。
这个会议每两年举办一次，科学家会在会议中测试我方最新研发的卵白质结构预测器用。然则，惩处决策老是猴年马月，其中一些东说念主赌上了我方的全部科研生涯，试图提升预测的准确性。这场竞争耐久处于婴儿学步阶段，是以人人并不认为2020年会有所不同。
但是，他们错了。就在那一周，别称叫约翰·江珀（John Jumper）的科学家在卵白质结构预测这一领域崭露头角，他展示了一套全新的东说念主工智能（AI）器用“阿尔法折叠2”（AlphaFold2），它是Google位于英国伦敦的东说念主工智能子公司“深度想维”（DeepMind）的研发着力。在在线视频会议上，这名在该领域资格尚浅的科学家请问的数据标明，AlphaFold2的卵白质三维结构预测模子准确率超过90%，是紧随其后的敌手的5倍。
刹那间，卵白质结构预测从不可解的难题变成了不再令东说念主苦楚的问题。东说念主类想维堕入僵局，AI大取得胜，一举畏怯了生物学界。“我其时就惊呆了，”与会的好意思国哥伦比亚大学数学基因组学花样（Program for Mathematical Genomics）的系统生物学家穆罕默德·库雷希（Mohammed AlQuraishi）说，“许多东说念主不肯意承认（AlphaFold2的树立）。”
但在总合髻言中，会议组织者约翰·莫尔特（John Moult）以阻挡置疑的语气说说念：AlphaFold2“在很大程度上惩处了”卵白质结构预测问题，自此透顶改变了卵白质科学。莫尔特身穿玄色高领衫，坐在自家办公室的书架前，在会议软件上点击我方的幻灯片，语气激动又带着一点概略的口气：“这不是终结，而是启航点。”
当Google的公关部门将这一音信在全球大力宣扬之后，媒体为之豪恣。各大头条口径一致：AlphaFold2“将改变一切”。而那些将一世孝敬于探索单个卵白质结构的结构生物学家们则心生惧怕，牵记我方会安静。一些东说念主主张AlphaFold2会转换药物研发，能让生物学家快速详情卵白质结构，创造全新的靶向药物。其他东说念主则反驳说这些完了大部分都是炒作，这个天下并不会因此出现什么变化。莫尔特我方也无法领悟这个横空出世的新事物。会议收尾时，他建议了一个每个东说念主都想问的问题：“接下来如何办？”
咫尺，时刻已经往常了三年半，他这个问题终于能得到恢复了。毫无疑问，AlphaFold2确乎改变了生物学家研究卵白质的方式。然则，尽管AlphaFold2是强盛的预测器用，但它并非无所不可。它相等好意思妙地使用不同于科学家的门径惩处了一部分卵白质结构预测问题，却无法取代生物实验，反而愈加突显了实验的必要性。
也许AlphaFold2最大的影响力是让生物学家提神到了AI的威力。它启发了新的算法，举例设计出自然界中并不存在的全新卵白质，也催生了新的生物期间公司以及实践科学的新门径。它的新版块AlphaFold3在2024年5月上线，引颈生物学预测期间进入下一阶段：构建卵白质与其他分子（诸如DNA或者RNA）结合的复合体结构。“这是迄今为止最稠密的‘机器学习驱动科学’的故事。”库雷希说说念。
不外，AI无法填补的畛域仍然多数存在。这类器用无法模拟卵白质跟着时刻推移而发生的变化，或者说无法构建处于自身活命环境即细胞中的卵白质的动态结构。而在科学家为AlphaFold2的预测才智背叛之前，东说念主类对卵白质结构背后装潢玄妙的不懈追求，已经持续了半个多世纪。
问题的诞生
一张折纸不外是一层被压缩的木浆，直到以特定方式折叠，它才振作重生。只需要几次精确地翻卷和压折，这张纸就能变成“算命巨匠”预言你的异日。在团结张纸上改变一些折叠法子，一只纸鹤就此展翅而来，给收到它的东说念主带来好运。
雷同，一长串氨基酸分子链自身莫得任何功能，直到它自觉折叠成固有形式，生物学家称之为卵白质结构。卵白质的结构决定了自身与其他生命分子结合或相互作用的方式，从而界说它在细胞中的作用。
地球上已知的卵白质种类上亿，未知的则更多。它们无所不可：血红卵白和肌红卵白在肌肉和体魄中轮回运输氧气。角卵白为头发、指甲与皮肤提供结构框架。胰岛素协助葡萄糖进入细胞，转化成能量。卵白质可以呈现无数形式结构，以匹配生命行为经由中无数的“责任需求”。“从原子到生态系统，（卵白质结构）就像是一种通用语。”库雷希打比喻说念，“万物源自此处。”
细胞让名为氨基酸的小分子像雏菊花环一样连起来形成多肽长链，制造出卵白质。它所选择的氨基酸取决于DNA提供的一连串教导。在这个创造经由中，多肽链刹那之间就能曲折扣合，精确折叠成卵白质最终的三维结构。一朝脱离分子拼装活水线，卵白质就会坐窝奔赴属于我方的生物学责任。
要是卵白质无法凯旋完成折叠经由，灾荒将相继而至，碎裂体魄功能。卵白质伪善折叠或伸开都会产生毒性，导致细胞去世。许多疾病与体魄进犯，举例镰状细胞贫血，都由卵白质伪善折叠形成。此外，伪善折叠的卵白质还会凝华成斑块，成为阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的生物学记号。
然则，无东说念主真实领路卵白质折叠究竟是如何发生的。这些随意分子链中的序列信息如何编码卵白质的复杂结构？这是“咱们能够建议的最深刻的问题”，好意思国约翰·霍普金斯大学（Johns Hopkins University）大学的生物物理学名誉教会乔治·罗斯（George Rose）如斯评价说念。
科学家对这个问题的探索最早可追忆至20世纪30年代，但信得过启航点动手尝试解谜则是在50年代中期。其时，生物化学家克里斯蒂安·安芬森（Christrian Anfinsen）将卵白质加入化学溶液中，试图打断化学键伸开卵白质，或者令其伪善折叠。安芬森发现，被掀开或伪善折叠的卵白质会自觉重组成正确结构。这个自后为他赢得了诺贝尔奖的发现，标明卵白质会证据其里面代码形成三维结构，这个代码是由它的氨基酸链书写的。
于是，安芬森假定，咱们应该能找到一种门径，通过氨基酸序列来预测卵白质的形式结构。这就是自后广为东说念主知的“卵白质折叠问题”。
一朝多肽链拼装完成，卵白质便能在千分之一秒内折叠成形，速率之快让分子生物学家塞勒斯·利文索尔（Cyrus Levinthal）困惑不已。在他1969年发表的论文《如何优雅折叠》（How to Fold Graciously）中，利文索尔筹办出，要是卵白质尝试每一种可能的折叠方式，那么拼装完毕所需的时刻可能会无尽漫长。他想索着，显著一定有什么门径能更径直地“护送”卵白走在正确折叠的说念路上。
跟着时刻的推移，卵白质折叠问题已经分化成了全新的类型。如今的科学家建议了三大主要问题：能否通过卵白质氨基酸序列来预测卵白质结构？卵白质的折叠编码是什么？它的折叠机制又是若何的？
20世纪60年代早期，跟着首批实验详情的卵白质结构相继问世，这些问题启航点“钻入”科学家的大脑。英国剑桥大学（University of Cambridge）的两位生物学家马克斯·佩鲁茨（Max Perutz）和约翰·肯德鲁（John Kendrew）让卵白质孕育成晶体，用X射线轰击后测量射线偏折的程度，这一期间等于X射线晶体学（X-ray crystallography）。如斯一来，他们就能详情血红卵白和肌红卵白的三维结构。这依然由示寂了两东说念主二十多年的时刻，最终为他们带来了诺贝尔奖。
自此之后，无数科研东说念主员接力钻研，不仅想要领悟不同卵白质不同的结构形态，还想要知说念它们是如何形成的。“想要看清事物的样貌是东说念主的人道，因为只消知其然，才能知其是以然。”英国格拉斯哥大学（University of Glasgow）的结构生物学家海伦·沃尔登（Helen Walden）解释说念。有些东说念主从卵白质化学启航点，其他东说念主则聚集惩处物理角度上的问题。实验科学家伸开粗重的研究责任，重构卵白质结构；筹办生物学家以各式方式结划算法进行编程和重编程，通过模子和模拟来捕捉印迹。
跟着被破解的卵白质结构越来越多，这个领域需要新的门径来组织与分享信息。1971年，为卵白质结构归档的卵白质数据库（Protein Data Bank）成立了。这个免费的数据库成为了需要了解卵白质结构、探索生物学问题的研究者的可靠研究器用。卵白质数据库成立之初，里面只保存了7种卵白质结构。50年之后GoogleDeepMind用它来西宾AlphaFold2时，它所保存的卵白质结构数目已超过14万，这都是结构生物学家在实验室内解析所得。
实验科学家的悔悟
从20世纪70年代中期启航点，珍妮特·桑顿（Janet Thorntom）每隔几个月一定会收到一只邮包，里面是一盘12英寸磁带，记载着被存入卵白质数据库的新结构数据。看成英国牛津大学（Oxford University）的生物物理学家，桑顿迫不足待地掀开包裹，在新结构被发现后的第一时刻伸开分析。她收到的第一份磁带中只消20个结构。
每一个卵白质结构都凝结着数年研究的心血。闲居情况下，让单个卵白质结晶，从中收罗数据或解释数据以解析出折叠结构，需要一个博士生在研究生院里插足四年或更长的时刻。牛津大学生物物理系其时是全球X射线晶体学的研究中心之一。1965年，卵白质晶体学领域的前驱之一——戴维·菲利普斯（David Phillips）最先详情了溶菌酶的结构——这是咱们的免疫系统用来抨击细菌的一种卵白质。
使用X射线晶体学门径，牛津大学的生物物理学家绘图出了卵白质电子密度图谱，图中电子聚集的区域可能包含一个原子。桑顿和共事将电子密度图谱打印到塑料薄片上，一张又一张地叠放起来，创造出了卵白质地舆的 “等高线图”。
然后，他们将图片转变成物理模子。科学家将打印在塑料上的图谱放入名为“理查兹盒”（Richards box）的开采中，该开采1968年由牛津大学生物物理学家弗雷德里克·理查兹（Frederic Richards）发明，并以他的名字定名。理查兹盒的里面有一面以一定角度歪斜的镜子，能将图片反射到责任区域内，这样科学家就能走漏地看清每一个原子之间的相对位置。接下来，他们使用圆球和小棍子，搭建出物理实体模子。
这一门径经由繁琐，控制颇多。1971年，自后成为驰名晶体学家的路易丝·约翰逊（Louise Johnson）正在搭建磷酸酶的模子，它由842个氨基酸组成，是其时科学家研究的最大卵白质。为了建模，约翰逊必须爬上两层楼高的理查兹盒，这是牛津为了她的研究挑升建造的。
模子建成后，科学家用尺来测量各原子之间的距离，详情卵白质结构坐标。“这个门径很迂腐，”桑顿说。接下来，他们将所有坐标数据输入筹办机中，筹办机版块的卵白质结构看上去像一派密林，她络续解释说念，原子纷乱荟萃在全部，只消戴上3D眼镜，才启航点能看到卵白质的拓扑结构。“通盘经由相等折磨东说念主，”桑顿说，“但完了出来后又令东说念主愉悦。”
经过三年五载的接力付出，一朝科研东说念主员确信我方的卵白质结构无误，他们就将数据提交给卵白质数据库。1984年，数据库内存放了152种卵白质结构，到了1992年，这一数字增长至747。
就在实验科学家接力建造物理模子的同期，另一批卵白质生物学家——筹办生物科学家却匠心独具。他们想考着安芬森对于可以通过氨基酸序列预测卵白质结构的假说，况兼有点儿过于自信了。
书写我方的律例
20世纪60年代初，照旧本科生的约翰·莫尔特野心成为物理学家。然后，他了解到了卵白质折叠问题。“有东说念主举办了一场讲座，说生物太伏击了，不可只留给生物学家。”他说，“我很自夸地把这话当真了。”被讲座深深招引的莫尔特将我方的职业生涯转向了另一个标的。
毕业之后，莫尔特进入了卵白质晶体学领域。他破译出些许卵白质结构，包括β-内酰胺酶（一种能碎裂青霉素的细菌酶）。1970年他在牛津大学取得了分子生物物理学博士学位。但在启航点博士后责任的时候，他厌倦了实验门径，启航点转向日渐昌盛的卵白质筹办领域。筹办生物学家，可以说是实验科学家的对立面，他们编写筹办机算法，尝试评释安芬森是对的：给法式投喂氨基酸链，让它生成正确的卵白质结构。
从生物实验转向筹办领域并非易事。莫尔特俗例了对每个卵白质结构进行浮松但素雅无比的研究。而在新领域中，对于算法的论文一篇接一篇，不时宣称已经惩处了卵白质结构问题以及关系的子问题。
莫尔特对此持怀疑魄力。“筹办生物学领域发表的著述并不像我以前熟悉的研究那么严谨。”他说，“这并不是因为这个圈子里的东说念主都是骗子，而是因为要是你进行筹办研究，就是在虚拟天下中责任。”
在虚拟天下中，筹办科学家编写我方的律例，而自然天下的律例在此不施展作用。他们设计我方的算法，好让原子以某一方式凝华在全部，或者让卵白质老是向右或向左折叠。跟着时刻的推移，模子与现实越来越远方。在一个全都处于我方掌控的天下中，东说念主们很难耐久保持严谨，莫尔特如斯评价说念。
尽管如斯，他能看到这两个领域各自的上风。实验科学家的研究素雅无比但浮松；筹办科学家赶紧却偏离生物物理的现实，是以他们闲居出错。于是，他料想，一定有一种门径，能够将这两个蹊径结合起来。
启航点“顿脚”
20世纪90年代初，莫尔特和共事克日什托夫·菲德利斯（Krzysztof Fidelis）想出了一个主见来表率领域内芜乱的形势。他们创立了一个群体性科学实验，称为“全球卵白质结构预测比赛”（Critical Assessment of Structure Prediction，CASP）。
他们的想路很随意，看成CASP的组织者，莫尔特与菲德利斯会公布一张氨基酸序列清单，这些序列所代表的卵白质结构已被实验科学家解析出来，但尚未公开发表。随后，全球的筹办科学团队可以使用他们能料想的任何门径来预测卵白质结构。将有一支并立的科学家团队评估后者的模子，将其与实验详情的结构作念对比。
这个主意被扩充开来，CASP很快成为了用筹办生物学门径惩处结构预测难题的测验场。其时AI还未诞生，筹办门径主要触及分子物理学模拟。对于科学家来说，这恰是将我方的想法付诸实验，与同业公开测试的好契机。“这正本不是竞赛。”桑顿说，“但完了却成为了一场竞赛。”
每隔两年，科学家皆聚阿西洛玛会议中心（Asilomar conference center），这是一座位于好意思国加利福尼亚州蒙特利近邻的迂腐教堂，曾是基督教新教卫理公会的静修时势。会议期间，组织者晓示竞赛完了，筹办生物学家相互交流我方的门径。要是与会者不可爱他们听到的内容，莫尔特饱读励学者们在木地板上顿脚抒发意见。
“一启航点，顿脚声响成一派。”他说。曾作陪桑顿学习过的英国伦敦大学学院（University College London）生物信息学教会戴维·琼斯（David Jones）回忆说念，“声响就跟打饱读一样。”要是会议堕入细节的泥沼，生物学家们就会顿脚；要是张大其辞，他们也会顿脚；要是发言东说念主不断重迭或者过于啰嗦，他们照旧会顿脚。自然，这些都是友好性顿脚，“并不令东说念主生厌”。
无论出于何种原因，当嘈杂的顿脚声传入发言东说念主的耳中，总会让东说念主难熬。“感谢天主，我发言的时候从来没东说念主顿脚。”琼斯说说念，他的团队建议了一套名为“牵线搭桥”（threading）的筹办门径，这种门径将氨基酸序列“编织”进已知的卵白质结构中，据此来匹配正确的结构。完了还可以。“咱们很舒心，之后一切就严容庄容了。”琼斯笑着回忆说念中出辣妹人妻，“还充满乐趣。”
意大利帕多瓦大学（University of Padua）生物信息学教会西尔维奥·托萨托（Silvio Tosatto）说，其时人人都兴奋不已。“东说念主们认为我方能成为百万大亨，因为他们掌持了正确的算法，还有一些东说念主以为我方立地就能得诺贝尔奖了。”
在最初几年内，什么都没发生。当被问及其时CASP的预测完了提交情况时，莫尔特顿了一下说：“随机是个可以的说法。”有些门径的发达超出预期，举例“同源性建模”（homology modeling），这种门径将已知卵白质结构看成参照，用来估计未知的卵白结构。其他方律例一无所获。大部分结构预测 “看上去都很折磨东说念主”，莫尔特说说念。
“我乐于看到他们失败。”荷兰癌症研究所（Netherlands Cancer Insitute）和乌特勒支大学（Utrecht University）的结构生物学家阿纳斯塔西斯·佩拉基斯（Anastassis Perrakis）开打趣说念。他向CASP组织者提供实验详情的结构，用于预测竞赛。“这不是竞争，但咱们可爱在科学上相互逗乐。”
在这依然由中，彰着的最初者出现了。1996年，第二届CASP收尾之后，一位名叫戴维·贝克（David Baker）的年青东说念主邀请琼斯一同坐车去机场。贝克听过琼斯的演讲，正在钻研我方的筹办模子。诚然模子还没准备好参加CASP，但他很想先和琼斯聊一下。琼斯在车上听了他的想法，也没想过以后还会重逢。
然则，1998年下一轮竞赛期间，贝克就带着我方的“罗塞塔”（Rosetta）算法一鸣惊东说念主。他成为了“最难打败的东说念主”，琼斯这样评价说念。罗塞塔这样的算法模拟氨基酸分子华夏子之间的相互作用，以此预测它们的折叠方式。这“标明你确乎可以预测卵白质结构，”贝克解释说，“但不够好，也不够精确，用途不大。”
2008年时，东说念主类还能战胜筹办机。贝克其时已经在好意思国华盛顿大学（University of Washington）领有了我方的实验室。他开发了一款名为“折叠它”（Foldit）的免费在线游戏，玩家需要将给定的氨基酸链折叠成卵白质结构。在一篇发表于《自然》（Nature）的论文中，他的团队请问说在模拟卵白质结构方面，东说念主类玩家的发达超越了罗塞塔算法。
然则，东说念主类的最初上风并莫得持续太久。在21世纪10年代初，“协同演化”（co-evolution）这一观念的紧要突破推动了领域的发展，自后还成为了AI预测器用诞生的要津。这一观念已存在了几十年，解释起来额外随意：通过比较数百个乃至数千个密切关系但相互不同的卵白质的氨基酸序列，科学家能够识别出那些发生了突变氨基酸，要点是，还能详情它们是否与其他氨基酸同步突变。要是两个氨基酸共同变化，它们很可能以某种方式承接。“你就能说：‘这两个氨基酸在空间上可能很接近。’”好意思国劳伦斯伯克利国度实验室（Lawrence Berkeley National Laboratory）的结构生物学家保罗·亚当斯（Paul Adams）解释说念。
但直到21 世纪10年代初，这种预测哪些氨基酸可能存在物理构兵的准确率依然很低，踌躇在20%~24%。自后，科学家提神到我方的统计学门径会引入伪善，数据标明一些氨基酸存在构兵，但践诺上并莫得。接下来，莫尔特了解到，几十年来统计学家一直历害地知到这样的伪善确乎存在。他说，当你回头看时，你会想，“我如何会这样蠢？”
筹办生物学家改进了统计学器用。到2016年，氨基酸构兵预测的准确率攀升至47%，两年之后则达到70%。贝克的算法等于栽培在这一得胜之上：2014年罗塞塔相等精确地生成了两个卵白质结构，CASP评估方以至认为贝克可能惩处了卵白质结构预测的难题。
协同演化的见识“绝妙无比”，亚当斯如斯说说念。在不使用机器学习的情况下，协同演化是“推动领域前进的紧要事件之一”。然则，该领域的发展仍然有限。协同演化条款多数的相似卵白质相互比对，而实验科学家解析卵白质结构的速率没那么快，无法纵容筹办科学家的需求。对此，莫尔特套用了一个演化生物学术语：研究卵白质结构预测的程度是一种“拆开均衡”。有时候，人人以为好像几十亿年都没出现什么好想法，然后，一些令东说念主粗豪的事情就会发生。
AlphaFold2一鸣惊东说念主
2016年，戴维·琼斯（David Jones）在《自然》（Nature）杂志发布的一篇新论文中瞟见了异日。在这篇论文中，Google（Google）旗下、位于英国伦敦的东说念主工智能团队深度想维的研究东说念主员空洞形貌了他们如何使用一种名为“深度学习”（deep learning）的算法，在迂腐的围棋游戏中打败了东说念主类冠军。这一着力令琼斯十分骇怪。“形势正在变化，”他回忆起其时我方的想法，“我相识到了解深度学习山水相连。”
清野 裸舞深度学习是一种受东说念主脑启发而开发的东说念主工智能门径。在大脑中，分子信息通过神经元组成的一个神经聚集传递。神经元是脑细胞的一种，它们有一些名为树突的小手臂，可以“收拢”左近神经元开释的信号分子（也称为神经递质），这些信号分子会告诉收受的神经元是否激活并传播信号。“要是神经元收受到足够多的刺激，那么它就会激活并开释信号分子，”好意思国布朗大学筹办机科学教会迈克尔·利特曼（Michael Littman）说说念。这些信号分子被开释后，会传递给下一个神经元。
20世纪50年代，一些筹办机科学家相识到，他们可以将电子比特贯串在全部，创建一个“东说念主工神经聚集”（Artificial Neural Network，ANN）。ANN中的每个单位都是一个节点，研究东说念主员将其比作一个东说念主工神经元：在ANN中，东说念主工神经元选择来自其他东说念主工神经元的信息，并通过筹办决定是否需要向下一个东说念主工神经元传递信号。信息和会过多层东说念主工神经元传播，以产生一个特定的完了，举例从一张图像中识别出一只狗。神经元层数越多，进行的筹办就会越复杂。然则，早期的ANN仅有两层神经元。在20世纪90年代，这一数目增多到三层，并一直保管了20年。“咱们无法找到可靠的门径来创建更深层的聚集，”利特曼说说念。
自20世纪90年代以来，包括琼斯和约翰·莫尔特（John Moult）在内的结构生物学家就一直在尝试将ANN应用于卵白质科学。然则，浅层神经聚集的局限性和稀薄的数据结巴了他们前进。不外在约略十年之前，筹办机科学家学会了如何更好地构建ANN，从而可靠地西宾更多层的聚集。ANN的深度从20层、50层、100层缓缓增多到数千层。“为了将这些新聚集与上世纪90年代的ANN辞别开来，东说念主们启航点称其为‘深度学习’，”利特曼说说念，“要是说机器学习领域的东说念主特别擅长哪件事，那一定是起一些有招引力的名字。”深度学习透顶变革了东说念主工智能，让算法不仅在图像和语音识别方面发达独特，以至在游戏中打败了东说念主类。
2016年3月，当DeepMind的团结首创东说念主戴米斯·哈萨比斯（Demis Hassabis）在韩国首尔不雅看他的AI系统“阿尔法围棋”（AlphaGo）在围棋比赛中打败一位东说念主类天下冠军时，他一霎追忆起我方在大学时玩卵白质折叠游戏Foldit的经历。他不禁想考：既然DeepMind的研究东说念主员能够编写一个师法围棋巨匠直观的算法，他们是否也能开发出一个算法，去模拟Foldit玩家对生物学一无所知但仍能得胜折叠卵白质的直观呢？
好意思国芝加哥丰田筹办期间研究院（Toyota Technological Institute at Chicago）的教会许锦波（Jinbo Xu）也相识到了深度学习在惩处卵白质结构预测中的后劲。其时，筹办机科学家在卷积神经聚集（Convolutional Neural Networks，CNN）中取得了巨大得胜，在这种聚集中，算法会将图像证据为小块，并通过识别这些小块之间的模式来处理图像。受到这些图像处理聚集的启发，许锦波将这一期间引入卵白质结构预测。他使用一种叫作念矩阵的数学对象，来形貌在空间上相互接近的氨基酸，然后将这个矩阵看成图像输入CNN。算法会在这些图像中寻找规定，以预测卵白质中各个原子的三维坐标。
2016年，许锦波在预印本文库arXiv上发布了研究着力，并随后将其发表在《全球科学藏书楼·筹办生物学》（PLOS Computational Biology）上。莫尔特说，“这项责任在该领域产生了深刻的影响，它向东说念主们展示了‘如何使用深度学习来作念这类事情（比如卵白质结构预测）’。”没过多久，许多卵白质结构研究小组也启航点尝试深度学习。穆罕默德·库雷希（Mohammed AlQuraishi）和他的研究团队开发了首个全都依靠ANN径直预测卵白质结构的门径，这类门径也被称为“端到端”门径——尽管预测效果并不睬想。其他研究者也启航点探索这种翻新性的新门径。
“最初我并不全都知说念我方想用深度学习来惩处什么具体问题，但我相识到我需要进入这一领域，”琼斯说说念。于是，他启航点撰写经费央求以寻找我方的标的，就在这时，他恰巧收到了来自DeepMind的电子邮件。他们照拂了琼斯对于全球卵白质结构预测比赛（CASP）的情况，并示意纵容提供匡助。“我以为他们的说念理只是想说：咱们领有许多算力，”琼斯说说念。然则，在琼斯见到他们之后，他发现Google显著有更大的明志励志。而为了完好意思这些方针，这家科技巨头需要更多学术界的东说念主才。
少壮登场
2016年，当琼斯启航点看成照拂人参与DeepMind的花样时——即自后的阿尔法折叠（AlphaFold），约翰·江珀（John Jumper）正在好意思国芝加哥大学攻读他的表面化学博士学位。江珀在后生时期不仅自学了编程，还展现出物理方面的禀赋。是以当他进入大学时，尽管他的工程师傅母牵记他将来可能很难找到责任，但他照旧执意选择了数学和物理专科。“我一直认为我方会成为别称研究‘六合律例’的物理学家，”江珀说，“我一直很可爱这种探索六合真义的想法。”
在好意思国范德比尔特大学（Vanderbilt University）就读本科期间，他与费米实验室的研究东说念主员和洽研究一种名为夸克的亚原子粒子的私有性质。一天，当他和许多研究东说念主员全部坐在午餐桌旁时，他听到了一个令东说念主颓败的音信。“咱们正在设计的这个实验，什么时候会启动？”江珀回忆起其时曾这样问说念。一位教会示意可能要比及他退休后，而另一位更年长的教会说，他可能看不到那一天了。
“我但愿从事一些时刻周期更短的科学研究，”江珀说说念。本科毕业后，他启航点攻读凝华态物理学的博士学位，但很快便辍学了。这之后他在位于纽约的D.E. 肖研究公司（D.E. Shaw Research）找到了一份责任，这家公司其时正在进行卵白质能源学模拟的基础研究。通过了解卵白质如何领悟和变化，他们但愿能够更好地领悟各式疾病（举例肺癌）的致病机制。
这是江珀第一次了解到我方的责任具有潜在的紧要说念理：“这关乎东说念主类的健康，能蔓延东说念主们的生命”。在接下来的3年里，江珀在公司的超等筹办机上模拟卵白质的领悟，这些超等筹办机挑升用于加快分子能源学模拟。“有时候我花一天时刻进行的模拟比我通盘博士期间的总数都要多，”他说。
2011年，他再次攻读博士学位，此次是在芝加哥大学学习表面化学。他仍然对卵白质的结构和领悟充满足思，但同期也为学术界浮松的研究进展而颓败。“我不再能使用D.E. 肖研究公司那些定制的筹办机硬件了，”江珀说说念。他想知说念是否可以使用东说念主工智能——“其时咱们称之为统计物理学”——来完好意思快速的卵白质模拟，这个经由闲居需要借助先进的机器才能完好意思。于是他启航点涉足机器学习和ANN。
亦然在此期间，他启航点想考卵白质结构预测的问题。他认为利用卵白质数据库（Protein Data Bank， PDB）中的结构看成西宾数据就能惩处这个问题——到2012年时，该数据库已包含超过7.6万个卵白质结构。“我信赖这些数据是足够的，”江珀说说念，“但其时的门径还不够熟悉。”
在博士期间，江珀一直竭力于利用机器学习来模拟卵白质的折叠和领悟经由。2017年，刚取得博士学位的他听闻DeepMind正在开展卵白质结构预测，便央求了研究科学家的职位。“其时这个花样仍然是袒护的，”江珀说说念。在口试中，只消他提到卵白质结构预测，DeepMind团队就会赶紧出动话题，“然则，恰是因为他们这样作念了太屡次，我才确信他们确乎在作念这件事情。”
2017年10月，江珀来到了DeepMind位于伦敦的办公室。在琼斯的匡助下，团队已经在对AlphaFold进行深入的开发责任。“那段时刻相等道理，咱们会不断地建议各式想法。”琼斯说说念，“最终一个好的中枢想法浮现出来，团队便启航点沿着这个标的伸开责任。”为了西宾他们的算法，DeepMind团队使用了PDB中超过14万个卵白质结构。他们将这些信息输入到一个CNN中，但对东说念主工智能架构自身莫得进行太多改革。“这是 ‘圭臬的机器学习’”，江珀说说念。
到2018年春天，AlphaFold已经准备好参加CASP，与信得过的卵白质科学家们伸开竞争。“这有点像F1赛车，”琼斯回忆说念，“你以为你造了最佳的车，但你不知说念其他团队造了什么。”这场比赛的风险很高，DeepMind团队磋议了是否应该匿名参赛，毕竟他们不想冒着被耻辱的风险。“莫得东说念主想失败。”琼斯说，“在学术界，这是研究责任的一部分。要是你失败了就只可络续前进，因为你莫得其他选择。但要是你是一家市值数十亿好意思元的科技公司，尝试作念某事却失败了，这显著会给外界留住不好的印象。”
他们最终照旧决定以DeepMind的口头提交完了。在12月召开的CASP会议的前几个月，琼斯收到了CASP组织者的音信。他们建议DeepMind团队来参加会议，因为AlphaFold发达相等好，它在超过一半的卵白质结构预测中，给出了最佳的预测。尽管此次得胜并不算特别小心，其卵白质结构预测总分只比第二名高13分，但也给东说念主留住了深刻印象。“显著，一些道理的事情发生了，”莫尔特说说念。
算法重生
这场得胜极地面饱读吹了DeepMind团队，但他们深知距离透顶惩处卵白质结构预测问题还有一段很长的路要走。哈萨比斯再次将他们荟萃在全部。“咱们要络续攻克这个问题吗？”江珀回忆起哈萨比斯的话，“要是不络续，那就去寻找那些咱们能产生巨大影响的问题。”江珀络续说，“有那么一刻，咱们决定要把这个问题透顶惩处。”于是，他们从新回到启航点，启航点新一轮的研究。
凭借着在物理、化学、生物学和筹办领域的各样化配景，江珀给那些头脑风暴会议带来了私有的见识。不久后，他启航点指导这个团队，团队的限制也从最初的6东说念主扩大到了15东说念主。“有一些相等特别的事情正在发生，”拉斐尔·汤曾德（Raphael Townshend）说说念。2019年，他曾在DeepMind实习，自后创办了由东说念主工智能驱动的生物科技公司“原子东说念主工智能”（Atomic AI）。
在学术界，众人们往往相互分隔，各自研究一些并立花样，很少寻求和洽。而在DeepMind，来自统计学、结构生物学、筹办化学、软件工程等领域的众人们皆聚一堂，共同研究卵白质结构预测问题。他们还领有Google提供的雄伟财力和筹办资源。“我在博士期间需要浪费几个月完成的事情，在这里一天就能完成，”汤曾德说说念。
“位于伦敦的DeepMind办公室充满活力，而其中的大部分活力都来自江珀。”汤曾德说，“我认为他是一个信得过的天才，同期亦然一个相等和气的东说念主。”好意思国筹办机科学家埃伦·钟（Ellen Zhong）说说念：“他深受团队的爱重。”钟曾于2021年在DeepMind实习，咫尺是好意思国普林斯顿大学（Princeton University）的助理教会。
在江珀的指导下，团队对AlphaFold进行了重构，开发了AlphaFold2。DeepMind设计了一种新式的调节架构（Transformer）——“在往常5年中，这种深度学习模子险些推动了所有机器学习算法完好意思突破”，汤曾德说说念。这种ANN通过调整贯串的强度来建造更精确的数据表征，在AlphaFold2顶用于处理卵白质的演化和结构数据。随后，这些数据会被第二个Transformer架构用来预测一个卵白质的三维结构。AlphaFold2将预测的结构与一些修正数据络续输入这些架构中，以进一步优化预测的卵白质结构。
“当咱们刚启航点研发AlphaFold2时，算法发达得相等灾祸，但并莫得咱们预期的那么糟。”江珀说，“它得到了一些看起来有点像卵白质的螺旋结构。”但跟着他们进一步优化算法，他们提神到预测的着力和准确性都大幅提升。“这确乎让东说念主有些发怵。”江珀说说念，“要是它发达得太好，闲居意味着你作念错了什么。”但他们检查后莫得发现任何问题，AlphaFold2确乎在正常责任。
团队决定进行一项里面实验，望望他们的系统是否对生物学家有所匡助。他们挑选了约莫50篇发表在《科学》（Science）、《自然》（Nature）和《细胞》（Cell）等顶级期刊上的论文。这些论文不仅形貌了一种新的卵白质结构，还从卵白质的结构中得出了一些对于其功能的见识。他们想望望AlphaFold2的发达能否与实验东说念主员费时忙绿取得的研究着力相比好意思。
于是，他们将这些氨基酸序列输入AlphaFold2的预测引擎。对于每个序列，它给出的预测都很接近论文中的实验取得的卵白质结构。然则，在DeepMind团队看来，这仍然不够准确，这些结构中衰败实验研究东说念主员从卵白质中取得的一些要津细节。“你认为我方跑完了比赛，却发现只是跑了一半，”江珀说说念。在接下来的6个月里，团队进一步优化了系统，少量少量地改进细节。在2020年CASP的卵白质结构预测名单发布前几周，他们又进行了另一次有用性测试，江珀对此次完了感到舒心。DeepMind在2020年春季向CASP提交了他们的预测完了，接下来是恭候最终完了。
畏怯天下
到初夏时，莫尔特收到了一封来自CASP评估员的电子邮件，写着“望望这个，果然令东说念主印象深刻”。邮件的附件是一个AlphaFold2预测的卵白质结构。莫尔特相等骇怪，但他认为这只是一次偶然的得胜。
紧接着，他收到了一封又一封这样的电子邮件。“这很不寻常，”他回忆起其时的想法。有3个、4个以至一大堆近乎完整的卵白质预测结构，而它们全部来自AlphaFold2。到夏末时，莫尔特说，“咱们赶紧相识到，有一些极其超乎设想的事情发生了。”
CASP评估员会将每个提交的卵白质预测结构与相对应的、经过实验取得并考证的结构进行比较，给出评分。满分为100分，意味着预测的结构与践诺结构中的每一个原子都能完整匹配。莫尔特一直认为，任何超过90分的完了都能标明算法已经有用地惩处了卵白质的结构预测问题。AlphaFold2预测的大多数结构都已经达到以至超过了90分。会议召开的前几个月，莫尔特打电话告诉了江珀这个音信。“我激动得爆了粗口，”江珀回忆说念，“老婆其时还问我是否还好。”
2020年12月，新冠疫情暴发不足一年之际，江珀在CASP的视频会议上展示了AlphaFold2。和其他与会者一样，琼斯在家不雅看了会议。“我全都呆在何处……看着一切徐徐伸开，”他说，“我莫得发泄心境的蹊径，因为共事们都不在身边……咱们都处于疫情防控中，哪也去不了。”
对于任何不是ANN众人的东说念主来说，其中的观念听起来会都很复杂。不外即便如斯，论断却很明确：DeepMind已经惩处了卵白质的结构预测问题，他们开发的AlphaFold2能够基于卵白质的氨基酸序列来准确预测其结构。“唉，我最可爱的课题完蛋了，”琼斯回忆说念，“DeepMind杀死了比赛，一切都收尾了。”多年以来，阿纳斯塔西斯·佩拉基斯（Anastassis Perrakis）一直向CASP提交未发表的卵白质结构的实验完了以供比赛使用。当他看到AlphaFold2预测的、他的研究团队贫苦取得的一个卵白质结构时，他心想：“完了。”AlphaFold2全都正确地预测了该卵白质的结构。在疫情防控期间，独镇定家的科学家们一致认为卵白质科学的天下至此永久改变了。当他们预测这片新的领域时，心中只消一个问题：接下来如何办？
从预测到创造
结构生物学家一霎堕入了芜乱。“一启航点，许多东说念主进行了深刻的反想”，西尔维奥·托萨托（Silvio Tosatto）说说念，他从全球卵白质结构预测比赛（CASP）的早期就启航点参加这项比赛。一些结构生物学家牵记，他们的责任可能会变得过时。另一些东说念主则发达出退避性姿态，宣称“阿尔法折叠2”（AlphaFold2）的预测完了并不准确。
这一刻，那些耐久竭力于惩处卵白质结构预测问题的筹办生物学家感到苦乐各半，他们其中一些东说念主以至已经研究了数十年时刻。CASP赛后，穆罕默德·库雷希（Mohammed AlQuraishi）撰写了一篇博客著述，其中援用了一位与会者的话，他描摹这嗅觉就像我方的孩子第一次离开家。
尽管对这种备受看守的新器用感到不安，但许多科学家照旧喜从天降。往常，那些不从事卵白质结构研究的科学家，在进行触及多学科问题的研究时，必须与结构生物学家和洽，才能详情实验中的卵白质结构。咫尺，他们只需按几个按钮，只靠我方就能得到结构。
在媒体上，AlphaFold2被描摹为将“改变一切”的簇新的东说念主工智能（AI）突破。但科学家花了数月以至数年的时刻，才终于理清AlphaFold2的才智和局限性。约莫是在约翰·江珀（John Jumper）演讲的6个月后，Google子公司“深度想维”（DeepMind）发表了他们的完了，并公开了AlphaFold2的底层代码。生物学家启航点尝试使用这个器用。阿纳斯塔西斯·佩拉基斯（Anastassis Perrakis）说：“AlphaFold2发布的第二天，咱们就试着把它装到了咱们的图形处理单位（GPU）处事器上。”
珍妮特·桑顿（Janet Thornton）示意：“我正本以为AlphaFold2会失败，但它践诺上取得了惊东说念主的得胜。”渐渐地，东说念主们启航点相识到，AlphaFold2不仅不是一种阻挡，反而可能成为加快研究的催化剂。它莫得让结构生物学家安静，而是给他们提供了一个新的器用，让他们更好地完成责任。海伦·沃尔登（Helen Walden）说：“要是你只是把结构生物学家看作解析卵白质结构的期间众人，那么是的，结构生物学家自然会安静。”但这样说就好比认为，东说念主类基因组规划让基因组学家变得实足了，因为他们不再能发表解析单个基因序列的论文了。
在许厚情况下，结构生物学家的方针是通过研究卵白质的结构来发现其功能。有了AlphaFold2，他们就能基于这种器用在几分钟内生成的卵白质结构，建议对于卵白质功能的假定，而无用预先通过数月以至数年的实验来解析结构。保罗·亚当斯（Paul Adams）说：“它在许多方面都推动结构生物学向着更好的标的发展，这并非一件赖事，反而会让这个研究领域变得愈加令东说念主兴奋。”
然则，AlphaFold2并未像一些东说念主预测的那样立即带来各式新药。研究东说念主员很快了解到，这个器用也有局限性：AlphaFold2的预测并不完整。佩拉基斯说，它预测的完了仍需通过实验考证，但你“可以更快地启航点具体结构的研究”。咫尺，当他的学生启航点一个新课题时，他们会最先使用AlphaFold2预测特定卵白质的结构，然后再用实验考证。
佩拉基斯认为，他和其他研究东说念主员仍会在一定程度上络续使用X射线晶体学。但是，为超过到驱动的卵白质结构，许多东说念主已经启航点将深度学习预测的卵白质结构与先进的电子显微镜期间（举例冷冻电子显微术）结合使用。冷冻电子显微术（cryo-EM）又称冷冻电镜术，是一种用于分析快速冷冻的含水生物样品的透射电镜成像期间，通过电子轰击样品进行分析。将这两种期间相结合之后，研究东说念主员就能赶紧开展对卵白质功能的研究，专注于研究更道理的科学问题。库雷希示意，AlphaFold2“极大推动了”冷冻电子显微术的应用。
转变已经启航点了。2022年6月，《科学》（Science）的一期特刊揭示了东说念主类核孔复合体近原子水平分辨率的结构。对于这个由30种不同卵白质组成的雄伟而复杂的卵白质复合体，其结构解析几十年来一直是生物学中的难题。这群科学家使用AlphaFold2的预测完了，填补了核孔复合体中未能用冷冻电子显微术解析的部分。江珀示意，当他读到这篇论文，看到其他科学家利用AlphaFold2取得了生物学上的突破，就是在那一刻，他相识到“AlphaFold2确乎相等伏击”。
往常三年中，访佛核孔复合体这样的发现点缀了卵白质科学领域的发展历程。AlphaFold2已经预测了许多卵白质结构，它们匡助科学家研究疾病并创造了新的药物寄递器用。好意思国博德研究所（Broad Institute）的分子生物学家张锋说：“它对咱们相等有匡助。”他用AlphaFold2设计了一种分子打针器，用于将药物寄递到东说念主体细胞中。除了药物寄递，了解卵白质的结构也有助于药物开发：举例，要是研究东说念主员能找到紧密贴合靶标卵白形式并能改变其功能的分子，它就有后劲看成药物。尽管一些研究标明，AlphaFold2的预测完了并不如实验得到的结构有用，但也有研究标明AlphaFold2的预测完了雷同有用。总的来看，AI器用对药物发现的全面影响仍在浮松涌现。
然则，在预测已知卵白质的结构和功能之外，一些生物学家已经在尝试将AlphaFold2用于其他用途。他们转而用东说念主工智能设计自然界中不存在的卵白质，这一期间对设计新式药物至关伏击。
开拓新领域
不雅看了江珀在2020年CASP会议上的演讲后，戴维·贝克（David Baker）险些立即就回到了他的罗塞塔（Rosetta）算法责任中。其时，Google尚未公开AlphaFold2的底层源代码。即便如斯，“咱们启航点尝试他们先容的一些想法”，贝克说说念。就在GoogleDeepMind在《自然》（Nature）上发表AlphaFold2的团结天，贝克和团队晓示了AlphaFold2的竞争敌手“罗塞塔折叠”（RoseTTAFold），它也有极高的卵白质结构预测精确度。RoseTTAFold雷同使用深度学习来预测卵白质结构，但其底层架构与AlphaFold2相等不同。托萨托说：“科学想法一朝被建议，东说念主们就可能对其进行逆向工程并尝试在其基础上进行构建，至少对那些领有足够资源的东说念主而言是这样。”
RoseTTAFold并不孤独。包括好意思国元六合（Meta）公司在内的其他AlphaFold2竞争者也开发了我方的算法，用于惩处卵白质结构预测或关系问题。一些公司已经扩张到了卵白质除外的领域，举例拉斐尔·汤曾德（Raphael Townshend）场所的好意思国生物科技初创公司“原子东说念主工智能”（Atomic AI），就使用深度学习来解析RNA的结构。然则，在单分子结构预测领域，咫尺还莫得算法能达到AlphaFold2的精度，桑顿说说念。“我信赖他们最终会作念到这种精度，但我认为要再现另一个那样的‘AlphaFold2时刻’将会相等困难。”
CASP栽培了一种卓有成效的竞争传统。至少在民众眼中，贝克和江珀将这种竞争延续了下去。贝克说：“他们可能以为我在与他们竞争，但我以为他们只是启发了咱们。”江珀则对此示意宽饶，他说：“让东说念主们在这个科学基础上络续开发长短常伏击的。要是AlphaFold2莫得常识上的传承，那对我来说将是一件很追悼的事。”
贝克已经在发展他的花样传承，要点热心卵白质科学的新前沿领域——卵白质设计。此前，生物学家受限于研究自然界中已经存在的卵白质，但在贝克设计的科学中，他们可以设计全新的卵白质，这些东说念主为设计的卵白质可以挑升用于利用阳光、证据塑料或看成药物和疫苗的基础。
荷兰胡布雷赫特研究所（Hubrecht Institute）的结构生物学家丹尼·萨托（Danny Sahtoe）曾在贝克的指导下完成博士后研究，他说：“对于咫尺自然界中不同类型的卵白质而言，其结构或形式的数目额外有限。表面上，还存在更多的可能性。要是能有更多形式，那也意味着卵白质可以领有更多功能。”
现任好意思国华盛顿大学（University of Washington）卵白质设计研究所（Institute for Protein Design）长处的贝克说，卵白质设计骨子上是“卵白质结构预测的逆向问题”。使用卵白质结构预测算法时，科学家会将氨基酸序列输入深度学习算法，并让它输出卵白质结构。而卵白质设计则不同，卵白质设计师是将特定的卵白质结构输入算法，然后让它输出氨基酸序列。紧接着，他们会基于模子输出的序列，再在实验室中构建出设计的卵白质。
AlphaFold2和RoseTTAFold自身无法生成这些序列，因为它们的编程逻辑实行的是违抗的操作。但贝克基于RoseTTAFold的神经架构，创建了一个挑升用于设计卵白质的迭代版块，名为“RoseTTAFold扩散”（RoseTTAFold diffusion），简称“RF扩散”。萨托说，卵白质设计领域已经存在了很永劫刻，但深度学习加快了这一进程，它使切实可行的卵白质筹办机模子的设计经由变得“极其快速”。往常，鸿章钜字的卵白质设计师需要数周或数月的时刻，才能创建一个新卵白质的骨架。而咫尺，他们几天之内以至整夜之间就能完成。
贝克还更新了Foldit游戏，将他的执念融入其中：玩家不再是构建卵白质结构，而是设计卵白质。这一尝试确乎敷裕成效。基于一些玩家设计的卵白质，贝克实验室已经撰写了多篇论文。而且别称天下顶级Foldit玩家如今正就读于华盛顿大学，是贝克一位共事的研究生。
贝克说：“咱们真的领悟卵白质的折叠经由吗？要是咱们设计出能折叠成新结构的新序列，那就标明咱们对卵白质折叠有了绝酌夺的了解。从某种说念理上说，你也可以将它看作卵白质折叠问题的一种惩处决策。”
信赖与怀疑
AlphaFold2的得胜无疑改变了生物学家对东说念主工智能的魄力。耐久以来，许多实验生物学家并不信赖筹办门径，他们以为一些机器学习门径可能会让数据看起来很好，而践诺使用时并非如斯。然则，GoogleDeepMind的得胜明确评释了“你可以用它进行严肃的科学研究”，库雷希说说念。咫尺，任何对这件事的怀疑都会被东说念主反问：“那AlphaFold2呢？”许锦波，那位曾激动卷积神经聚集研究的筹办生物学家说：“咫尺，生物学家启航点信赖咱们的预测完了。而在以前，生物学家老是怀疑咱们的预测是否可靠。”
这种信任的栽培要归功于AlphaFold2平台的一个特色：它不仅能生成卵白质的三维模子，还会自我评估预测的准确性，对结构中的每个部分给出从0到100的置信度评分。2022年7月，GoogleDeepMind发布了2.18亿种卵白质的结构预测，险些涵盖了天下上所有已知卵白质。之后，亚当斯便决定启航点分析AlphaFold2的自我评估完了。他将这些预测的结构与已通过实验解析的卵白质结构进行比较，并并立评估它们的准确性。
亚当斯说：“好音信是，当AlphaFold2认为我耿介确的时候，它闲居相等正确。当它认为我方分歧时，它闲居也确乎分歧。”然则，在AlphaFold2对其预测完了“相等有信心”（置信度评分不低于90分，满分为100分）的情况下，约莫在10%的例子中，预测完了与实验完了不一致。
AI系统似乎具有一定的自我怀疑才智，这可能会导致东说念主们过度依赖其论断。大多数生物学家将AlphaFold2视为一种预测器用，但也有一些东说念主走得太远了。一些往常与结构生物学家和洽的细胞生物学家和生物化学家，以至用AlphaFold2取代了结构生物学家，并将其预测视为真义。佩拉基斯说，有些科学家在发表论文中展示的卵白质结构显著是伪善的，任何结构生物学家都能看出来。“但他们会说：‘好吧，那是AlphaFold2预测的结构。’”好意思国国立卫生研究院（NIH）的研究员劳伦·波特（Lauren Porter）示意：“一些东说念主对这些深度学习模子的才智过于自信了。咱们应该尽可能多地使用这些深度学习模子，但也需要以严慎和和气的魄力来对待它们。”
戴维·琼斯（David Jones）传闻，有些从事筹办解析卵白质结构的科学家在争取资金时遭遇了困难。他说：“你知说念的，深广的看法是，DeepMind已经作念到了，那为什么你还在作念这个标的？”但琼斯认为，这项责任仍然是必要的，因为AlphaFold2并非无孔不入，他说：“（距离信得过惩处该领域的所有问题）依旧存在相等大的差距，有些事情它显著作念不到。”
诚然AlphaFold2在预测袖珍、随意卵白质的结构方面发达出色，但在预测包含多个组成部分的卵白质复合体时，其准确性仍然较低。它也无法磋商卵白质的环境成分或卵白质与其他分子的结合，而这些成分会在自然景况下改变卵白质的形式。举例，有时卵白质需要被特定的离子、盐或金属包围才能正确折叠。沃尔登说：“咫尺，AlphaFold2在领悟卵白质所处环境方面还有些问题。”她的团队已经通过实验解析了几个AlphaFold2无法预测的结构。
自然界中还存在几类动态的卵白质，它们的功能十分伏击，但AlphaFold2对它们的结构预测准确性较差。这些会发生形变的卵白质，也被称为折叠调节卵白质（fold-switching protein），它们的结构并不是静态的，其形式会在与其他分子相互作用时发生变化。即使是换取的氨基酸序列，有些卵白质也会折叠成天差地远的形式。波特说，折叠调节卵白质“挑战了序列编码单一结构的范式，因为它们显著不单要一种结构”。与用于西宾DeepMind算法的数十万种静态、单一结构的卵白质比拟，用于西宾的折叠调节卵白质只消约莫100个例子，尽管降服还有更多此类卵白质存在。波特示意，“一般来说，这些算法是为了预测单个折叠结构而设计的”，因此有这样的发达也许并不令东说念主无意。
还有一些卵白质会像汽车专卖店外的充气东说念主偶一样胡乱舞动。固有无序卵白（IDP）或固有无序卵白质区域贫苦雄厚的结构，它们会陆续地扭捏和从新形成。丹麦哥本哈根大学（University of Copenhagen）的筹办卵白质生物物理学教会克雷斯滕·林多夫-拉森（Kresten Lindorff-Larsen）说：“它们在许多方面都被东说念主冷落了，只是是因为它们有点烦东说念主。”约莫44%的东说念主类卵白质都包含一个由至少30个氨基酸组成的无序区域，“这是一个相对较大的比例”，林多夫-拉森示意。AlphaFold2能预测某个区域可能是固有无序的，但它不可告诉你这种无序景况具体是什么样的。
对于江珀来说，AlphaFold2最让他失望的点在于，它无法骄傲两种仅出入一个氨基酸（即点突变）的卵白质之间的结构各异。他说，点突变“有时会对卵白质的结构和功能产生额外显赫的影响，但AlphaFold2不时会冷落这些区别”，它会为两个序列生成换取的结构。2023年9月，DeepMind发布了AlphaMissense，这是一种能预测此类点突变影响的深度学习算法。它无法展示结构上的变化，但会证据已知致病卵白质中访佛突变的信息，通告用户该突变是否可能导致卵白质致病或出现功能进犯。
然则，就算AlphaFold2能够完整地预测所有卵白质的结构，它仍然远未达到模拟生命的程度。因为在细胞中，卵白质从来都不是单独行动的。
AlphaFold3诞生
细胞里面复杂而芜乱。细胞的外膜包裹着细胞内的生化环境，这里密集地挤满了各式分子部件——卵白质、信号分子、信使RNA和细胞器等等。卵白质相互之间以及与其他分子相互结合，这会改变它们的形态与功能。
尽管AlphaFold2在预测单个卵白质结构方面发达出色，但它并未匡助生物学家更深入地领悟卵白质在这种复杂自然环境中的发达。这恰是该领域面前研究的标的。卵白质科学领域的两大东说念主工智能巨头——GoogleDeepMind和贝克指导的卵白质设计研究所，咫尺正在改进他们的深度学习算法，用于预测卵白质在与其他分子相互作用时的结构。2024年春天，两个机构都发表了论文，形貌了他们在该领域的访佛进展。他们更新的算法——AlphaFold3和RoseTTAFold All-Atom，使他们能预测卵白质与卵白质、DNA、RNA和其他小分子结合时的结构。
生物学家才刚刚启航点测试这些更新。库雷希示意，到咫尺为止，AlphaFold3的准确性远高于RoseTTAFold All-Atom，但此次并不像“AlphaFold2时刻”那样是一次巨大的飞跃。对于预测一些大分子，举例RNA的结构，它的准确性仍低于其他基于物理的系统和实验门径。
即便如斯，这些新算法仍朝着正确的标的迈出了一步。卵白质与其他分子之间的相互作用对其在细胞中的功能至关伏击。为了开发出能与卵白质结合并按需改变其活性的药物，研究东说念主员需要了解两者形成的复合体的结构。不外亚当斯示意，两种算法都不太可能在短期内带来新药。他说：“这两种门径的准确性仍然有限，但它们都在原有基础上有了巨大跳跃。”
DeepMind的新家具还有一个紧要变化。AlphaFold2的底层代码是开源的，因此其他研究东说念主员可以研究该算法并将其矫正后用于我方的花样。然则，Google咫尺仍选择将AlphaFold3的源代码看成贸易神秘保护起来，而不是公开分享。库雷希说：“至少咫尺，没东说念主能像使用AlphaFold2那样运行和使用AlphaFold3。”
早在AlphaFold3发布之前，研究东说念主员就已经在测试AlphaFold2，看它能否提供议论卵白质在不同构象下的有用信息。好意思国布朗大学（Brown University）的化学与物理学副教会布伦达·鲁本斯坦（Brenda Rubenstein）对激酶很感酷爱，这是一类能激活其他卵白质的卵白质。具体来说，她想了解一种会导致癌症的激酶的作用机制，以便她针对这种激酶开发更精确的药物。鲁本斯坦的实验室使用了一种基于物理的门径，通过牛顿定律映射原子的三维坐标来对激酶的结构建模。这项研究已经示寂了两年半的时刻。
“约莫一年前，咱们说：能不可更快地完成这个经由呢？”鲁本斯坦说说念。于是，他们尝试以一种新的方式使用AlphaFold2。通过给算法输入关系卵白质的数据，她发现AlphaFold2能以超过80%的准确性，预测该激酶在不同构象下的结构。库雷希说，“要是用正确的方式使用AlphaFold2，你就能让它输出多个不同构象”，鲁本斯坦的实验室是发现这少量的几个实验室之一，“这件事相等粗豪东说念主心”。
库雷希但愿，深度学习能在2040年前完好意思模拟通盘细胞过火里面的所有结构和能源学。然则，要完好意思这一方针，需要在实验和筹办两个方面都取得飞跃性进展。
疾足先得
对许多生物学家而言，AlphaFold2是他们一直在恭候的突破。CASP的方针一直都是：创建能证据序列预测卵白质结构的筹办器用。尽管如斯，许多东说念主忍不住要问：在如斯多众人已经奋斗了几十年的情况下，为何一个相对较新的团队却能破解卵白质的代码呢？不可否定，GoogleDeepMind的筹办机和卵白质科学家团队为这个问题带来了全新的见识。与此同期，卵白质科学的泥土已变得裕如，已经准备好理睬深度学习的翻新，库雷希说说念，“这些事情不是虚构出现的”。
在2020年CASP赛前，许多研究东说念主员都已经意想想，卵白质结构预测的突破和会过东说念主工智能完好意思。汤曾德说：“一切都在野阿谁标的发展。”但他们没料想这种突破会来自一家市值数十亿好意思元的科技公司，也没料想它会来得这样快。一些东说念主认为，AlphaFold2并不是什么新的科学树立，不外是好意思妙的工程设计。一些东说念主对贝克的算法没能夺冠感到骇怪，而另一些东说念主则并不料外，因为GoogleDeepMind领有无与伦比的资源。桑顿说，每年约莫有100个实验室参加CASP，尽管他们已经启航点领受AI期间，但他们“可能莫得DeepMind那样的AI专科常识，也莫得那样的算力，而DeepMind基本上可以使用无尽的算力”。
桑顿还估计，Google在卵白质科学方面贫苦专科常识，这反而可能开释了他们的创造力。她示意，“他们心无旁骛”，专注于构建一个出色的东说念主工神经聚集。而卵白质生物学家则株连了许多包袱：在开发AI器用时，他们总但愿能捕捉到卵白质折叠经由华夏子层面的分子物理和化学经由。DeepMind则领受了不同的门径：把氨基酸序列数据转化为三维结构，至于如何完好意思，这并不伏击。沃尔登示意：“他们并莫得试图惩处卵白质折叠问题，我想这是此前许多预测门径尝试在作念的事。违抗，他们践诺上只是随意强横地将原子的最终位置映射到空间中。道理的是，他们可能恰是因此才惩处了卵白质结构预测问题。”
对一些生物学家而言，这种门径没能惩处卵白质折叠问题。从结构生物学的早期阶段启航点，研究东说念主员就但愿能了解氨基酸链折叠成卵白质这依然由背后的章程。跟着AlphaFold2的出现，大多数生物学家认为，结构预测问题已经惩处。然则，卵白质折叠问题并未惩处。埃伦·钟（Ellen Zhong）说：“咫尺，你只是有了这个黑箱，它能以某种方式告诉你折叠后的景况，却无法告诉你究竟如何到达阿谁景况。”布朗大学的筹办机科学家迈克尔·利特曼（Michael Littman）则示意，“这不是科学家惩处问题的方式。”
好意思国约翰·霍普金斯大学（Johns Hopkins University）的生物物理学荣誉退休教会乔治·罗斯（George Rose）说，这听起来可能像是“语义上的争论，但自然不是这样”。AlphaFold2可以基于它对数十万个卵白质结构的分析，识别出给定氨基酸序列可能的折叠模式。但它无法告诉科学家对于卵白质折叠经由的任何信息。罗斯说：“对许多东说念主而言，你并不需要知说念这些，他们也不在乎。但科学，至少在往常500年把握的时刻里，它一直竭力于领悟事情的发生经由。”罗斯认为，要领悟以卵白质为基础的生命动态、机制、功能和骨子，你需要一个完整的故事，而这恰是深度学习算法无法告诉咱们的。
对约翰·莫尔特（John Moult）而言，机器作念到了一些我方无法领悟的事情，这没什么关系。他说：“咱们都俗例了让机器作念咱们作念不到的事情。比如说，我没法跑得像我的车那么快。”而对于那些试图研究卵白质，况兼只需要大致了解其外不雅的分子生物学家来说，如何达到这个方针也并不伏击。
波特示意：“但在咱们信得过了解卵白质折叠的道理之前，咱们永久不会有100%可靠的预测门径。咱们必须了解基本的物理道理，才能作念出最有依据的预测。”库雷希则说：“咱们一直在调整方针。我确乎认为，中枢问题已经惩处了。是以咫尺的要点是，接下来会发生什么。”
即使生物学家还在络续争论这些话题，但对于这个无疑已经发生改变的领域，其他东说念主已经启航点预测异日，同期也归来了其近来的发展历程。有时，佩拉基斯会对往常的责任方式产生一阵怀旧之情。2022年，他的团队用X射线晶体学解析了一种参与微管（为细胞提供结构救助的巨型棒状结构）修饰的酶的结构。佩拉基斯说：“我相识到，我再也不会那样作念了。往常，在责任了几个月之后，第一次看到结构被解析出来的时候，会让东说念主有一种相等特别的纵容感。”
AlphaFold2并莫得让那些实验变得过时，违抗，它突显了这些实验的必要性。它将历史上天差地远的两个学科议论在了全部，开启了一场新的、激动东说念主心的对话。
新天下
波特惊奇说念，70年前，东说念主们认为卵白质是一种胶状物资。“再望望咫尺咱们能看到什么”，无论是自然界中存在的照旧东说念主为设计的卵白质，这样一个雄伟的卵白质天下，在咱们眼中变成了一个又一个结构。佩拉基斯示意，“比拟于AlphaFold诞生之前，如今的卵白质生物学领域变得愈加令东说念主兴奋了。”这种兴奋来自许多方面，包括基于结构的药物发现可能会从新振兴，科学家建议假定的速率会变快，以及它给领悟细胞内复杂的相互作用带来了但愿。库雷希说：“这种嗅觉就像是当年基因组学的那场翻新。”对于生物学家，无论是实验科学家照旧在电脑前运行法式的筹办科学家，这里的数据都太多太多了，他们才刚启航点弄清爽如何处理这些数据。
但正如天下各地由东说念主工智能带来的其他突破一样，这一突破也可能存在上限。AlphaFold2的得胜栽培在西宾数据的基础上，即那些由耐烦的实验东说念主员尽心解析的数十万个卵白质结构。尽管AlphaFold3和关系算法在预测分子复合体结构方面已经取得了一些得胜，但其准确性仍过期于它的前辈在单一卵白质结构上的发达，部分原因是可用的西宾数据显赫减少了。
桑顿说，卵白质结构预测问题“险些是AI惩处决策的一个完整案例”，因为算法可以在数十万个以长入方式收罗的卵白质结构数据上进行西宾。然则，卵白质数据库（PDB）可能只是生物学中有组织的数据分享的特例。要是莫得高质料的数据用于西宾算法，它们也无法作念出准确的预测。江珀示意：“咱们很走时，在咱们遭遇这个问题时，它正巧已经到了可以惩处的时机。”
没东说念主知说念深度学习在惩处卵白质结构预测问题上的得胜能否延续到其他科学领域，哪怕只是生物学的其他领域。但像库雷希这样的一些东说念主对此持乐不雅魄力，他说：“卵白质结构预测真的只是冰山一角。”举例，化学家也需要进行本钱富贵的筹办。库雷希说，借助深度学习，这些筹办的速率已经比以前快了一百万倍。
东说念主工智能显著能推动惩处特定类型的科学问题，但在激动常识进展方面，它对科学家的匡助可能是有限的。库雷希示意，“历史上，科学一直是关乎领悟自然的”，也就是领悟生命和六合背后的经由。深度学习器用揭示的是惩处决策而并非经由。要是科学通过这些器用上前发展，那它照旧信得过的科学吗？库雷希络续说，“要是你能调理癌症，你还会在乎所使用的疗法是如何起效的吗？异日几年，这将是咱们会陆续争论的问题。”要是许多研究东说念主员决定湮灭领悟自然的经由，那么东说念主工智能不仅会改变科学，它也会改变科学家。
与此同期，CASP的组织者们正面对一个不同的问题：如何延续他们的竞赛和会议。AlphaFold2是CASP的产物，它惩处了东说念主们组织这个会议正本要惩处的主要问题。莫尔特说：“如今的CASP到底是为了什么？对咱们而言，这是一个巨大的冲击。”2022年，CASP会议在土耳其安塔利亚市举行。尽管GoogleDeepMind并未参赛，但该团队的存在感依然很强。琼斯说：“无非就是东说念主们使用了或多或少的AlphaFold。”他示意，从这个说念理上说，Google照旧赢了。
如今，一些研究东说念主员对参加CASP的酷爱也削弱了。许锦波说：“一看到阿谁完了，我就转变了研究标的。”也有一些东说念主仍在络续改进我方的算法。比如琼斯仍然涉足结构预测领域，但这对咫尺的他来说更多只是一种爱好。诸如库雷希和贝克等其他东说念主，则在络续开发新的结构预测和设筹办法。在与一家市值数十亿好意思元的公司竞争的出路面前，他们绝不畏缩。
莫尔特和会议的组织者们也在接力改进。下一轮CASP已于2024年5月灵通报名。他但愿深度学习能治服结构生物学的更多方面，比如RNA或生物分子复合体。莫尔特说：“这种门径已经在卵白质结构预测这个问题上收效了，而结构生物学领域还有许多其他关系问题。”
下一次CASP会议将于2024年12月在加勒比海碧蓝的海水旁举行。届时，微风和煦，偶而磋议的氛围也会十分和善。也曾强烈的顿脚声早已平息，至少口头上是这样。本年的竞赛会是什么时势，谁也无法预测。但要是从往常几届CASP中寻找印迹的话，莫尔特知说念，他只可期待一件事，“那就是惊喜”。
本文选自《环球科学》10月刊专题报说念“AI重塑结构生物学”中出辣妹人妻。